In einer postapokalyptischen Welt tobt seit Jahrhunderten ein unerbittlicher Krieg zwischen Menschen und Vampiren. Ein Priesterkrieger (Paul Bettany) erfährt von erneuten Angriffen, die ihn persönlich betreffen: seine Nichte wurde von einem Schwarm grausamer Vampire entführt. Um sie zu retten, muss er seinen Friedenseid brechen und die Vampire jagen, bevor es zu spät ist. Dieser temporeiche Kreuzzug, der auf einem gefeierten Comicroman basiert und mit blutrünstiger Action angefüllt ist, nimmt einen mit auf die Jagd auf eine neue Brut skrupelloser Killer.
Bellas Leben ist in Gefahr: Seattle wird von einer Reihe mysteriöser Mordfälle erschüttert, ein offensichtlich blutrünstiger Vampir sinnt auf Rache. Und seine Spuren führen zu Bella. Aber damit nicht genug: Sie muss sich inmitten all dieser Geschehnisse zwischen Edward und Jacob entscheiden – wohl wissend, dass damit der uralte Kampf zwischen Vampiren und Werwölfen neu entfacht werden könnte. Bella ist mit der wichtigsten Entscheidung ihres Lebens konfrontiert.
Der 16-jährige Darren führt das normale Vorstadt-Leben eines amerikanischen Teenagers. Lediglich sein Freund Steve verleitet ihn zu der ein oder anderen Dummheit. Steve träumt schon länger davon Vampir zu sein und als eine Zirkusshow der besonderen Art im Ort gastiert, überzeugt er Darren zu einem Besuch. Auch dieser ist schnell von der skurrilen Welt der Freaks angezogen. Seine geweckte Neugier führt schließlich auch dazu, dass er nach kurzem Tod als Vampir weidergeboren wird. Doch damit nicht genug: Bald findet er sich in einem Kampf der Vampire wieder.
Im Jahr 2019 beherrschen fast ausschliesslich Vampire die Erde. Die noch letzten lebenden Menschen werden von ihnen wegen ihrem kostbaren Blut gejagt, aber es sind nur noch sehr wenige von ihnen übrig. Und ohne menschliches Blut würden die Vampire zu wilden Monstern mutieren. Vampir Edward Dalton (Ethan Hawke) ist Wissenschaftler und arbeitet verzweifelt an einem künstlichen Blut um die Weltbevölkerung weiterhin zu ernähren. Doch dann trifft er auf eine Gruppe menschlicher Überlebender, die nicht nur eine Lösung für das Problem anbieten kann, sondern etwas weit Besseres offeriert: Heilung. Zusammen mit dem Ex-Vampir Cormac (Willem Dafoe) und seinen Leuten hat Dalton nun ein neues Ziel vor Augen. Aber nicht jeder Vampir will wieder zum Mensch werden. Ein blutiger Krieg bricht aus
